La serie se centra en Sabrina Spellman (Melissa Joan Hart), que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano en Westbridge, Boston, Massachusetts, con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman (Caroline Rhea y Beth Broderick respectivamente) y su gato parlante Salem Saberhagen.

Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos. Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato negro habla como una persona e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino, un mundo en el que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas.

A medida que va avanzando el tiempo, Sabrina va conociendo a gente, como a su primer novio Harvey Kinkle (Nate Richert), a su enemiga Libby Chessler (Jenna Leigh Green) o a su primera mejor amiga Jennifer Kelley (Michelle Beaudoin). Tras la marcha de Jennifer llega Valerie Birkhead (Lindsay Sloane), la cual se vuelve su nueva mejor amiga.

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